Terapia imună pentru cancerul de prostată
Evoluția imunoterapiei
Înainte de revizuirea opțiunilor de imunoterapie pentru cancerul de prostată, rețineți că au avut loc numeroase porniri false și declarații premature de victorie de-a lungul drumului către imunoterapie eficientă. De exemplu, FDA a aprobat interleukina 2 pentru melanom acum 20 de ani. În ciuda ratei de răspuns de numai 10% și a efectelor toxice severe, interleukina 2 a dat o strălucire de speranță într-un moment în care melanomul metastatic a fost total fără speranță și netratabil. De droguri a fost o încurajare mic, dar plină de speranță de terapie viitoare, mai eficientă.Acum audem despre schimbări dramatice în domeniul tratamentului melanomului. De exemplu, recent, mass-media ne-a spus să ne pregătim pentru sfârșitul președintelui Jimmy Carter - melanomul său sa răspândit în creier. Apoi, un miracol aparent - un nou medicament pentru imunoterapie - îl făcuse fără cancer. Știri false? Deloc. Imunoterapia modernă poate transforma cazuri fără speranță în remisiuni.
Cum a avut loc progresul radical? A existat o profundă adâncire în înțelegerea noastră a funcționării sistemului imunitar. În termeni simpli, știm acum că sistemul imunitar constă din trei componente principale:
- Celulele de reglementare, numite TRegs, mențin supra-activitatea sistemului imunitar de a scăpa de sub control.
- Celulele Killer-T atacă celulele canceroase și le ucid.
- Celulele dendritice funcționează ca celule ale detectorilor, ducând la localizarea cancerului și apoi direcționând sistemul imunitar, astfel încât să știe celulele pe care să le distrugă. Celulele dendritice, după ce detectează cancerul, ghidează celulele ucigașe la "acasă" și atacă cancerul.
Provenge pentru cancerul de prostată
Cancerul de prostată a fost un participant relativ timpuriu la petrecerea imună când Provenge a fost aprobat de FDA în 2010. Aprobarea FDA sa bazat pe rezultatele unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a indicat faptul că Provenge a îmbunătățit speranța de viață pentru bărbați cu cancer de prostată avansat cu 22,5%.Provenge funcționează printr-o metodă inovatoare care intensifică activitatea celulelor dendritice. După cum am menționat mai devreme, celulele dendritice sunt "hrăniții de sânge" ai sistemului imunitar, capabili să smulgă și să localizeze celulele canceroase. Procesul Provenge se bazează pe extracția sângelui cu leucafereză pentru a îndepărta celulele dendritice. Aceste celule sunt apoi procesate în laborator, permițându-le să recunoască fosfataza acidă de prostată (PAP) - o caracteristică moleculară comună localizată pe suprafața celulelor cancerului de prostată. Odata activat, celulele dendritice sunt infuzate inapoi in sangele pacientului, unde stimuleaza celulele T ucigase pentru a identifica si a ataca mai bine celulele canceroase, deoarece au fost capabili sa identifice caracteristica de suprafata PAP si sa o utilizeze ca o tinta.
Provenge ar putea fi considerată ultima în terapia cancerului personalizată, deoarece celulele dendritice sunt filtrate din sângele fiecărui pacient, intensificate în laborator pentru a ataca celulele cancerului de prostată și apoi reinfundate înapoi în același pacient. La fel de interesant ca aceasta tehnologie suna poate fi surprinzător să auzi că medicii și pacienții s-au încălzit doar încet la ideea de a folosi Provenge. Această atitudine letarhică față de adoptarea Provenge a fost neașteptată atunci când Provenge a intrat pentru prima dată pe piață, având în vedere popularitatea multor terapii alternative, cum ar fi Graviola, ciupercile shiitake, pau de arco și ceaiul Essiac. De ce ar trebui să existe vre-o ezitare pentru a utiliza un FDA a aprobat tipul de terapie imună?
critici
Criticii au subliniat faptul că Provenge este costisitor și că destinatarul mediu trăiește doar trei sau patru luni în plus. Cu toate acestea, în lumea reală a terapiei împotriva cancerului (nu în lumea studiilor clinice), aceasta este o presupunere greșită. Bărbații care participă la studiile clinice nu sunt reprezentativi pentru pacienții tipici de cancer de prostată cărora li se administrează terapii aprobate de FDA. În general, bărbații care urmează studii clinice au boala mult mai avansată. Acest lucru se datorează faptului că pacienții întârzie să intre într-un studiu clinic până când tratamentele standard nu reușesc.Prin urmare, supraviețuirea bărbaților într-un studiu clinic tinde să fie relativ scurtă, indiferent de tipul de tratament administrat. Cu toate acestea, orice medicament dovedit a prelungi supraviețuirea în aceste condiții nefavorabile trebuie să fie consecvent. De aceea, medicamentele care prezintă o prelungire a supraviețuirii primesc aprobarea FDA. Ideea este că medicamentele vor avea rezultate mai bune atunci când sunt folosite pentru a trata bărbații într-o etapă anterioară.
Tratamentul la diferite etape
Premisa că Provenge are un impact mai mare atunci când este utilizat pentru a trata cancerul de prostată într-o etapă anterioară a fost investigat printr-o reanaliză a datelor originale care au condus la aprobarea inițială a Provenge de către FDA. Re-analiza a arătat că bărbații cu boală în stadiu incipient au avut într-adevăr un grad mult mai mare de prelungire a supraviețuirii. De fapt, cantitatea de prelungire a supraviețuirii a devenit progresiv mai mare atunci când Provenge a început mai devreme.În această reanaliză, au fost evaluate patru grupuri de bărbați, clasificate după diferitele lor grade de PSA la începutul tratamentului Provenge: bărbați cu niveluri PSA sub 22, bărbați cu PSA între 22 și 50 de ani, bărbați cu PSA între 50 și 134 și bărbați cu PSA mai mare de 134.
Tabelul de mai jos rezumă supraviețuirea bărbaților tratați cu Provenge, comparativ cu bărbații tratați cu placebo, subdivizat de nivelul PSA la începutul Provenge. Diferența netă de supraviețuire (în luni) între Provenge și placebo este menționată ultima dată.
| Nivelul PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
| Număr de pacienți | 128 | 128 | 128 | 128 |
| ProVenge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
| plaCebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
| Diferența de supraviețuire | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Așa cum reiese din tabel, un avantaj de supraviețuire a existat pentru toate grupurile tratate cu Provenge comparativ cu bărbații tratați cu placebo. Cu toate acestea, cantitatea de imbunatatire a supravietuirii a fost cea mai mare la barbatii care au inceput Provenge atunci cand PSA a fost cel mai mic. Bărbații care au început Provenge când PSA a fost sub 22 ani au trăit cu 13 luni mai mult decât bărbații aflați la aceeași scală care au fost tratați cu placebo. Bărbații aflați în stadii foarte avansate, cu niveluri de PSA de peste 134 de ani, au trăit cu doar câteva luni mai mult decât bărbații care au primit placebo.
cerere
Naysayers pune la îndoială eficacitatea Provenge pentru un alt motiv. Majoritatea tipurilor de terapie eficientă a prostatei, cum ar fi terapia hormonală și chimioterapia, determină scăderea nivelurilor de PSA. Dar cu Provenge, de obicei, acest lucru nu este cazul. Oamenii se întreabă, prin urmare, cum poate Provenge prelungi supraviețuirea?Ei uită că eficacitatea terapiilor standard pentru cancerul de prostată, cum ar fi chimioterapia și blocarea hormonilor, este susținută numai prin aplicarea continuă. Odată ce tratamentul este oprit, efectele anticanceroase încetează și cancerul se reia în creștere.
Sistemul imunitar, pe de altă parte, odată activat, are un efect continuu persistent. Prin urmare, chiar dacă Provenge provoacă doar o întârziere minimă în progresia bolii, deoarece efectul este continuu, există un efect cumulativ asupra restului vieții pacientului. Și cu cât mai trăiește un om, cu atât este mai mare amploarea beneficiului.
Urmărirea metastazelor cancerului
Pe baza datelor prezentate în tabelul de mai sus, se concluzionează logic că Provenge ar trebui să înceapă imediat la orice om care a fost diagnosticat cu cancer de prostată semnificativ clinic. Din păcate, companiile de asigurări acoperă doar tratamentul Provenge după ce bărbații dezvoltă rezistență la hormoni (Lupron) și metastaze de cancer. Deoarece in cele mai multe cazuri rezistenta la hormoni apare inainte de metastaze, barbatii cu cancer de prostata recidivat care isi controleaza PSA cu Lupron ar trebui sa aiba grija de orice crestere a PSA. Rezistența la hormoni este definită ca o creștere a PSA în timpul tratamentului cu Lupron sau cu orice medicament de tip Lupron.La prima indicație că PSA începe să crească, bărbații ar trebui să înceapă o căutare viguroasă a metastazelor. În prezent, scanările PET sunt cea mai bună modalitate de a găsi metastaze, în timp ce PSA este încă într-un interval relativ scăzut, să spunem sub două. Există o varietate de tipuri diferite de scanări PET pentru a lua în considerare utilizarea: scanărilor osoase F18, axminului, acetatului C11, colinei C11 sau unui PSA Gallium68. Dacă aceste scanări nu reușesc să detecteze inițial boala metastatică, acestea trebuie repetate cel puțin o dată la șase luni până la localizarea bolii metastatice, după care Provenge ar trebui inițiat prompt.
Un alt tip de imunoterapie
În ultimii 30 de ani, multe încercări de valorificare a sistemului imunitar au eșuat. Începem să aflăm că aceste eșecuri se datorează supraactivității componentei de reglementare a sistemului imunitar. Ori de câte ori organismul generează orice nouă activitate imună, activitatea în sine stimulează autoreglarea pentru a atenua răspunsul imens în creștere. Acest lucru este de a preveni dezvoltarea bolilor distructive imune cum ar fi lupusul, artrita reumatoidă sau scleroza multiplă.Acum cercetatorii au aflat ca celulele canceroase exploateaza aceasta componenta de reglementare a sistemului imunitar prin fabricarea hormonilor supresivi imuni. Acești hormoni scapă sistemul imunitar să doarmă, permițând astfel celulelor canceroase să se prolifereze prin menținerea celulelor T ucigașe. Celulele de reglementare, celulele Treg, sunt într-un sens "răpite" și folosite ca scut pentru a diminua activitatea anticanceroasă a sistemului nostru imunitar. Această incapacitate a sistemului imunitar de a ataca cancer nu se datorează unei slăbiciuni imune; mai degrabă, este suprimarea imună din creșterea activității de reglementare instigată de celulele canceroase. Cu această nouă înțelegere, anumiți agenți farmaceutici au fost concepuți pentru a compensa această problemă.
Yervoy este un astfel de medicament, unul aprobat de FDA pentru tratarea melanomului. Yervoy funcționează blocând CTLA-4, un "switch" de reglementare pe suprafața celulelor Treg. Când acest comutator este activ, activitatea de reglementare este sporită, iar sistemul imunitar este suprimat. Când Yervoy comută CTLA-4 "off", acțiunea inhibitoare a celulelor Treg este suprimată și efectul net este intensificarea activității sistemului imunitar.
Cercetarea inițială de evaluare a Yervoy la bărbații cu cancer de prostată arată promisiunea, mai ales atunci când este combinată cu radiații (vezi mai jos). Cu toate acestea, studii mai recente sugerează că un alt medicament care blochează reglementarea, numit Keytruda, poate funcționa mai bine.
Keytruda blochează un alt switch de reglementare numit PD-1. Studiile preliminare la pacienții care suferă de cancer de prostată sugerează că Keytruda poate induce un efect anticancer mai mare decât Yervoy și poate provoca mai puține efecte secundare la boot. Dacă aceste concluzii preliminare cu Keytruda sunt confirmate, terapia asociată cu Keytruda plus Provenge ar putea fi o modalitate bună de a spori în continuare activitatea anticanceră a sistemului imunitar.
Efectul Abscopal
Radiația, îndreptată spre o tumoare metastatică detectată de o scanare, este un alt mod potențial de a stimula sistemul imunitar printr-un proces numit efectul Abscopal. Atunci când un fascicul de radiații dăunează celulelor tumorale, celulele sistemului imunitar abordează tumoarea pe moarte și elimină resturile celulare rămase. Efectul Abscopal constă, prin urmare, în celulele imune identificând mai întâi molecule specifice tumorii pe celulele tumorale care mor și apoi vânând celulele canceroase în alte părți ale corpului folosind aceleași molecule specifice tumorii ca și ținte.Există câteva aspecte atractive pentru terapia imună indusă de radiații:
- Atunci când sunt administrați selectiv și cu îndemânare, nu există efectele secundare.
- Tratamentul este acoperit de toate formele de asigurare.
- Radiația este, de obicei, suficient de puternică pentru a elimina tumoarea care este vizată.
- Este ușor să combinați radiația spot cu Provenge, Keytruda sau ambele.
