Mutațiile genetice non-BRCA care cresc riscul de cancer la sân
În plus față de mutațiile genei BRCA1 și BRCA2, unele dintre acestea includ mutații în ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 și multe altele. Să analizăm cât de importante sunt aceste mutații non-BRCA1 / BRCA2 în cancerul de sân familial și unele dintre caracteristicile celor mai frecvent întâlnite.
Ereditar de cancer de san
Se crede că 5 la 10 procente din cancerele de sân sunt genetice sau familiale (deși acest număr se poate schimba în timp ce învățăm mai multe), dar nu toate aceste tipuri de cancer se datorează mutațiilor BRCA.Cel mai mult, 29% (și probabil mult mai puține) cancere de sân ereditare test pozitiv pentru mutațiile genei BRCA1 sau BRCA2 și mulți oameni urmăresc testarea pentru celelalte modificări genetice cunoscute.
Din moment ce știința din spatele cancerului ereditar este foarte provocatoare de anxietate, să nu vorbim de confuzie și incompletă, este util să începem să vorbim despre biologia mutațiilor genice și cum aceste schimbări în ADN joacă un rol în dezvoltarea cancerului.
Mutații de gene mostenite vs. dobândite
Când vorbim despre mutații, este important să se facă distincția între mutațiile genetice moștenite și cele dobândite.Mutațiile genetice obținute sau somatic au primit o atenție sporită în ultimii ani, deoarece aceste mutații cauzează modificări care conduc la creșterea cancerului. Terapiile vizate, medicamente care vizează căi specifice legate de aceste schimbări, au îmbunătățit semnificativ tratamentul anumitor forme de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar.
Mutațiile obținute, totuși, nu sunt prezente de la naștere, ci mai degrabă se formează oricând după naștere în procesul de transformare a unei celule într-o celulă de cancer. Aceste mutații afectează numai unele celule din organism. Acestea nu sunt moștenite de la un părinte, ci mai degrabă "dobândite" deoarece ADN-ul din celule este expus la deteriorări din mediul înconjurător sau ca rezultat al proceselor metabolice normale ale corpului.
Motivele moștenite sau germinale, în schimb, sunt schimbări genetice cu care s-au născut și care sunt transmise de la unul sau ambii părinți. Aceste mutații afectează toate celulele corpului. Aceste mutații moștenite (și alte modificări genetice) pot crește șansa ca o persoană să dezvolte cancer și să țină seama de ceea ce este cunoscut sub numele de cancer mamar ereditar sau familial.
Înțelegerea unei istorii familiale cu cancer de sân
Modul în care mutațiile genetice ereditare cresc riscul de cancer?
Mulți oameni se întreabă cum exact o genă anormală sau combinații de gene ar putea duce la cancer de sân și o scurtă discuție a biologiei este utilă în înțelegerea multor întrebări, cum ar fi de ce nu oricine are aceste mutații dezvoltă cancer.ADN-ul nostru este un model sau cod care este utilizat pentru fabricarea proteinelor. Atunci când harta sau codul este greșit (cum ar fi "inscripția" într-o anumită genă), acesta oferă direcții greșite pentru sintetizarea unei proteine. Proteina anormală nu este în măsură să-și îndeplinească sarcina obișnuită. Nu toate mutațiile genetice ridică riscul de cancer și, de fapt, cele mai multe nu. Mutațiile în genele responsabile de creșterea și diviziunea celulelor sau "mutațiile conducătorilor auto" sunt ceea ce conduce la creșterea cancerelor. Există două tipuri majore de gene care, atunci când sunt mutate, pot duce la o creștere necontrolată cunoscută sub numele de cancer: oncogene și gene supresoare tumorale.
Cateva dintre genele asociate cu un risc mai mare de cancer mamar sunt gene supresoare tumorale. Aceste gene codifică proteinele care funcționează pentru a repara daunele aduse ADN-ului în celule (deteriorarea toxinelor în mediu sau procesele metabolice normale din celule), servesc la eliminarea celulelor care nu pot fi reparate sau reglează creșterea în alte moduri. Genele BRCA1 și BRCA2 sunt gene supresoare tumorale.
Multe dintre aceste gene sunt autosomale recesive, ceea ce înseamnă că fiecare persoană moștenește o copie a genei de la fiecare părinte și ambele copii trebuie mutate pentru a crește riscul de cancer. În mod simplist, aceasta înseamnă că o combinație de factori genetici și de mediu (o mutație dobândită în cealaltă genă) trebuie să acționeze împreună pentru a avea ca rezultat dezvoltarea cancerului. Adăugat la acest lucru, de obicei, mai multe mutații trebuie să apară pentru ca o celulă să devină o celulă de cancer.
Ce inseamna sa ai o predispozitie genetica la cancer
Gene Penetrance
Nu toate mutațiile genetice sau modificările genetice cresc riscul de cancer la sân în același grad și acesta este un concept important pentru oricine are în vedere testarea genetică, mai ales că mulți oameni au auzit de riscul foarte ridicat al mutațiilor BRCA. Penetrarea genei este definită ca proporția persoanelor cu o mutație care vor experimenta starea (în acest caz, dezvoltă cancer de sân).Pentru unele mutații, riscul de cancer mamar este foarte mare. Pentru alții, riscul poate fi mărit numai cu un factor de 1,5. Acest lucru este important pentru a înțelege atunci când vorbim despre posibile opțiuni preventive.
epigenetica
Un alt concept important care este important în înțelegerea geneticii și a cancerului, deși este prea complex pentru a explora în detaliu aici, este cel al epigeneticii. Am aflat că schimbările în ADN care nu implică schimbări în perechile de bază (nucleotide) sau "literele" care codifică o proteină, pot fi la fel de importante în dezvoltarea cancerului. Cu alte cuvinte, în loc de schimbări structurale în coloana vertebrală a ADN-ului, pot exista schimbări moleculare care modifică modul în care mesajul este citit sau exprimat.Mutații genetice non-BRCA
Mutațiile genei BRCA sunt cea mai cunoscută anomalie genetică asociată cu cancerul de sân, dar este clar că există femei care sunt predispuse la cancer de sân pe baza istoricului familial, care testează negativ.Un studiu din 2017 a constatat că mutațiile BRCA au reprezentat doar 9% până la 29% din cazurile de cancer de sân ereditar. Chiar si atunci cand testarea a fost facuta pentru alte 20 pana la 40 de mutatii cunoscute, cu toate acestea, doar 4 la suta la 11 la suta dintre femei testate pozitive. Cu alte cuvinte, 64 la suta la 86 la suta dintre femeile suspectate de a avea cancer de san ereditar au fost testate negative pentru ambele mutatii BRCA si 20 la 40 altele.
Non-BRCA1 / BRCA2 cancer mamar familial
Cunoștințele noastre despre mutațiile genetice care ridică riscul de cancer mamar sunt încă incomplete, dar acum știm că există cel puțin 72 de mutații genetice legate de cancerul de sân ereditar. Aceste mutații (și altele încă nedescoperite) sunt considerate a fi responsabile pentru 70% până la 90% din cazurile de cancer de sân ereditar care testează negativ mutațiile genei BRCA. Acronimul BRCAX a fost inventat pentru a descrie aceste alte mutații, în picioare pentru non-BRCA1 BRCA2-legate de cancerul de san familial.Mutațiile genetice legate de cancerul de sân ereditar Anomaliile genetice de mai jos diferă în funcție de frecvența acestora, de cantitatea asociată cu riscul, de tipul de cancer de sân cu care sunt legate și de alte tipuri de cancer asociate mutațiilor.
Cele mai multe dintre aceste tipuri de cancer mamar sunt similare în ceea ce privește caracteristicile (cum ar fi tipul de cancer, statutul de receptor estrogen și starea HER2) la cancerele de sân non-ereditare sau sporadice, dar există și excepții. De exemplu, unele mutații sunt mai puternic asociate cu cancerul de sân triple negativ, incluzând mutații în BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, și RAD51D.
Variabilitatea în cadrul mutațiilor
Nu toți oamenii care au următoarele mutații genetice sunt aceleași. În general, pot exista sute de moduri în care aceste gene sunt mutate. In unele cazuri, gena va produce proteine care suprima cresterea tumorii, dar proteinele nu vor functiona la fel de bine ca si proteina normala. Cu alte mutații, proteina nu poate fi produsă deloc.BRCA (O scurtă analiză pentru comparație)
Mutațiile genei BRCA 1 și mutațiile genei BRCA2 sunt asociate atât cu un risc crescut de a dezvolta cancer mamar, cât și cu alte tipuri de cancer, deși cele două diferă într-o anumită măsură de faptul că riscul.În medie, 72% dintre femeile care au mutații BRCA1 și 69% care au mutat gene BRCA2 vor dezvolta cancer la sân până la vârsta de 80 de ani.
În plus, cancerele de sân asociate cu aceste mutații pot fi diferite. Cancerul de sân la femeile care au mutații BRCA1 este mai probabil să fie triple negativ. Aproximativ 75% sunt receptori estrogeni negativi, și, de asemenea, este mai puțin probabil să fie HER2 pozitivi. Ei sunt, de asemenea, mai susceptibili de a avea un grad mai mare de tumori. Cancerul de sân la femeile cu mutații BRCA2, în contrast, este similar cu cancerul la femei care nu sunt purtători de mutație genetică BRCA.
Gene ATM (ATM serină / treonin kinază)
Gena ATM codifică proteine care ajută la controlul ratei de creștere a celulelor. Acestea ajută, de asemenea, la repararea celulelor deteriorate (celule care au suferit daune ADN-ului de la toxine) prin activarea enzimelor care repară această leziune.Cei care au două copii ale genei mutante au un sindrom recesiv autosomal neobișnuit, cunoscut sub numele de ataxie-telangiectasie. Cu ataxia-telangiectasia, proteinele defecte nu numai că sporesc riscul de cancer, dar duc la apariția unor celule din creier care dispar prea curând, ducând la o tulburare neurodegenerativă progresivă.
Persoanele care au doar o singură copie mutantă a genei (aproximativ 1% din populație) au un risc de 20% până la 60% pe durata vieții pentru dezvoltarea cancerului de sân.
Persoanele care au această mutație sunt considerate a fi predispuse la cancer la sân la o vârstă fragedă, precum și la dezvoltarea cancerului mamar bilateral.
Diagnosticarea cancerului mamar cu IRM la sân este recomandată începând cu vârsta de 40 de ani, iar femeile ar putea dori să ia în considerare mastectomiile preventive. Persoanele cu o genă ATM mutantă par să fie, de asemenea, predispuse la cancere tiroidiene și pancreatice și sunt mai sensibile la radiații.
PALB2
Mutațiile în gena PALB2 sunt, de asemenea, o cauză importantă a cancerului de sân ereditar. Gena PALB2 codifică o proteină care funcționează împreună cu proteina BRCA2 pentru a repara ADN deteriorat în celule. În ansamblu, riscul de viață al cancerului mamar cu o mutație PALB2 este de până la 58%, deși acest lucru poate varia în funcție de vârstă. Riscul este de 8 ori până la de 9 ori mediu pentru femeile cu vârsta mai mică de 40 de ani, dar de aproximativ 5 ori mai mare pentru femeile cu vârsta peste 60 de ani.Printre cei care au o copie a genei, 14 la suta va dezvolta cancer de san cu varsta de 50 si 35 la suta de varsta de 70 (mai putin decat cu mutatii BRCA).
Persoanele care au o mutație PALB2 și dezvoltă cancer de sân pot avea un risc mai mare de a muri de boală.
Persoanele care moștenesc 2 copii ale genei mutante PALB2 au un tip de anemie Fanconi caracterizată prin numărul foarte scăzut de celule roșii din sânge, celule albe din sânge și trombocite.
CHEK2
Gena CHEK2 codifică o proteină care este activată atunci când apare daune ADN-ului. De asemenea, activează alte gene implicate în reparația celulară.Riscurile pe durata de viata pentru transportatorii de mutatii trunchiatoare CHEK2 sunt de 20 la suta pentru o femeie fara o ruda afectata, 28 la suta pentru o femeie cu o relatie de gradul II afectata, 34 la suta pentru o femeie cu o relatie de gradul 1 afectat si 44 la suta pentru o femeie cu o rudă de primă și de al doilea grad afectată.
Atât pentru bărbați cât și pentru femei, gena crește, de asemenea, riscul de cancer de colon și de limfom non-Hodgkin.
CDH1
Mutațiile în CDH1 cauzează o afecțiune cunoscută sub numele de sindromul cancerului gastric ereditar.Persoanele care mostenesc aceasta gena au un risc de viata de pana la 80% pentru dezvoltarea cancerului de stomac si pana la 52% pentru dezvoltarea cancerului de san lobular.
Gena codifica o proteina (cadherina epiteliala), care ajuta celulele sa ramana unul pe celalalt (una dintre diferentele dintre celulele canceroase si celulele normale este ca celulele canceroase nu au aceste substante chimice de aderenta care le fac sa lipseasca). Cancer la persoanele care moștenesc această mutație sunt mult mai probabil să metastazeze.
PTEN
Mutațiile în gena PTEN sunt una dintre cele mai frecvente mutații genetice supresoare tumorale. Gena codifică proteinele care reglează creșterea celulelor și, de asemenea, ajută celulele să rămână împreună.Mutațiile din genă par să crească riscul de rupere a celulelor canceroase de la o tumoare și metastaze. PTEN este asociat cu un sindrom denumit PTEN sindromul tumorii hamartoma, precum și sindromul Cowden.
Femeile care transporta o mutație PTEN au un risc de a dezvolta cancer de sân până la 85% și au, de asemenea, un risc crescut de modificări benigne ale sânului, cum ar fi boala fibrocystică, adenoză și papilomatoza intraductală.
Mutațiile sunt, de asemenea, legate de un risc crescut de cancer uterin (și fibroame uterine benigne), cancer tiroidian, cancer de colon, melanom și cancer de prostată.
Simptomele non-legate de cancer includ dimensiunea mare a capului (macrocefalie) și tendința de a forma tumori benigne cunoscute sub numele de hamartome.
STK11
Mutațiile din STK11 sunt asociate cu o afecțiune genetică cunoscută sub numele de sindromul Peutz-Jegher. STK11 este o genă supresoare tumorală implicată în creșterea celulelor.În plus față de un risc crescut de cancer mamar (cu un risc de viață de până la 50%), sindromul prezintă un risc crescut de cancer multi, dintre care unele includ cancerul de colon, cancerul pancreatic, cancerul de stomac, cancerul ovarian, cancerul uterin și multe altele.
Condițiile non-cancer asociate cu mutația includ polipii non-cancerigeni în tractul digestiv și sistemul urinar, frenezia pe față și în interiorul gurii și multe altele. Diagnosticul pentru cancerul de sân este adesea recomandat femeilor care încep la vârsta de 20 de ani și adesea cu IRM cu sau fără mamografii.
TP53
Gena TP53 codifică proteinele care opresc creșterea celulelor anormale.Aceste mutații sunt extrem de frecvente în cazul cancerului dobândite mutații ale genei p53 fiind găsite în aproximativ 50% din cazurile de cancer.
Mutațiile ereditare sunt mai puțin frecvente și asociate cu afecțiuni cunoscute ca sindromul Li-Fraumeni sau sindromul Li-Fraumeni (care are un risc mai mic de cancer). Majoritatea persoanelor care mostenesc mutația dezvoltă cancer la vârsta de 60 de ani și, în plus față de cancerul de sân, sunt predispuse la dezvoltarea cancerului osos, a cancerului adrenal, a cancerului pancreatic, a cancerului de colon, a cancerului hepatic, a tumorilor cerebrale, a leucemiei și multe altele. Nu este neobișnuit ca persoanele cu mutație să dezvolte mai mult de un cancer primar.
Mutațiile moștenite în gena p53 sunt considerate a reprezenta aproximativ 1% din cazurile de cancer de sân ereditar. Cancerul mamar asociat cu mutația este adesea HER2 pozitiv și are un grad ridicat de tumori.
Sindromul Lynch
Sindromul Lynch sau cancerul colorectal non-polipos ereditar este asociat cu mutații în mai multe gene diferite, incluzând PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 și EPCAM.PMS2, în special, a fost asociat cu dublul riscului de cancer mamar. Gena funcționează ca o genă supresoare tumorală, codificând o proteină care repară ADN deteriorat.
În plus față de cancerul de sân, aceste mutații prezintă un risc ridicat pentru cancerele de colon, ovar, uter, stomac, ficat, vezică biliară, intestin subțire, rinichi și creier.
Alte mutații
Există alte câteva mutații genetice asociate cu un risc crescut de apariție a cancerului de sân și se așteaptă ca mai multe să fie descoperite în viitorul apropiat. Printre acestea se numără:- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- Rad50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
Cancerul de sân și testarea genetică
În prezent, sunt disponibile teste pentru mutațiile genetice BRCA, precum și mutațiile ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B și TP53 dramatic în viitorul apropiat.Având aceste teste disponibile, totuși, ridică multe întrebări. De exemplu, cine ar putea avea cancer de sân ereditar și cine ar trebui să fie testat? Ce trebuie să faceți dacă testați pozitiv pentru una dintre aceste gene?
În mod ideal, orice testare trebuie făcută numai cu îndrumarea și ajutorul unui consilier genetic. Există două motive pentru acest lucru.
Una este că poate fi devastatoare să afli că poți să transporți o mutație care ar putea crește riscul și că orientarea unei persoane care este conștientă de administrarea și screening-ul recomandat este de neprețuit.
După cum am menționat mai devreme, unele mutații conferă un risc ridicat, iar altele au un risc mult mai scăzut. Unele mutații ar putea fi mai îngrijorătoare mai devreme în viață (de exemplu, în anii 20), în timp ce altele ar putea să nu necesite screening precoce. Un consilier genetic vă poate ajuta să aflați ce este recomandat în prezent cu privire la screening-ul pentru mutația dvs. specială, luând în considerare oricare alți factori de risc pe care ați putea avea.
Celălalt motiv pentru care consilierea genetică este atât de importantă este că puteți avea un risc semnificativ de a dezvolta cancer de sân, chiar dacă testele dvs. sunt negative. Există încă multe de învățat, iar un consilier genetic vă poate ajuta să vă uitați la istoricul familiei pentru a vedea dacă aveți riscuri mari în ciuda testelor negative și planificați în mod corespunzător examinarea.
Testarea genetică pentru cancerul de sân
Sprijin pentru cancerul de sân ereditar
Așa cum oamenii care au fost diagnosticați cu cancer de sân au nevoie de sprijin, cei care poartă gene care cresc riscul au nevoie de sprijin. Din fericire, există organizații care se concentrează în special pe sprijinirea oamenilor în această situație.O singură organizație, FORCE, care este un acronim pentru Împiedicarea Riscului nostru de Cancer Empowered, oferă o linie de asistență, un mesaj de consiliere și informații pentru cei care se confruntă cu cancer ereditar.
Alte organizații și comunități de sprijin sunt disponibile pentru a ajuta oamenii să facă față deciziilor legate de diagnosticul de cancer de sân ereditar.
Termenul "previvor" a fost creat de FORCE pentru a descrie persoanele care supraviețuiesc unei predispoziții la cancerul de sân. Dacă aceasta este situația cu care vă confruntați, nu sunteți singuri, iar folosind hashtag #previvor, puteți găsi multe altele pe Twitter și în alte rețele sociale.
