Anacetrapib pentru creșterea speranței HDL-noi pentru inhibitorii CETP?

La mijlocul anului 2017, Merck a anunțat rezultate favorabile cu studiul lor REVEAL, un studiu de pivot de rezultate cu medicamentul lor experimental, anacetrapib. Anacetrapib este conceput pentru a crește nivelul colesterolului HDL (nivel bun al colesterolului). Declarația de presă a Merck a declarat că, atunci când a fost adăugat la terapia cu statine, anacetrapib a redus semnificativ incidența evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc crescut de afecțiune cardiacă.
Anunțul a fost o mare surpriză pentru majoritatea cardiologilor.

De ce o surpriză?

Anacetrapib este un inhibitor al proteinei de transfer al esterului de colesterol (CETP), o clasă de medicamente concepute special pentru a mări semnificativ nivelul sanguin al colesterolului HDL. Deoarece nivelurile ridicate de colesterol HDL au fost asociate mult timp cu risc cardiovascular redus, experții au crezut de mult că medicamentele care au inhibat CETP s-ar dovedi a fi extrem de benefice pentru persoanele cu risc cardiovascular ridicat.
În consecință, începând cu anii 1990, diverse companii de droguri au cheltuit miliarde de dolari în curs de dezvoltare și testarea mai multor inhibitori ai CETP. Experții cardiovasculare și investitorii erau aproape în unanimitate în a gândi că cel puțin câțiva dintre inhibitorii CETP ar deveni scafandri.
Nu sa dovedit așa. De fapt, cu câțiva ani înainte de anunțul Merck din 2017, inhibitorii CETP au ajuns să fie considerați universal ca fiind una dintre cele mai costisitoare "busturi" din istoria farmaceutică.
Chiar și cu declarația preliminară a Merck privind succesul cu anacetrapib, mulți experți rămân sceptici că inhibitorii CETP în general sau anacetrapib în special vor avea un impact pozitiv asupra vieții oamenilor sau asupra profiturilor companiei farmaceutice.

O scurtă istorie a inhibitorilor CETP

Inhibarea enzimei CETP a devenit o țintă atractivă pentru producătorii de medicamente în anii 1990, când sa aflat că rozătoarele care nu au avut CETP au avut niveluri ridicate de HDL și rezistență la ateroscleroză.
Imediat dupa ce cercetatorii au inceput sa le caute, au fost identificati mai multi oameni care au avut mutatii in gena CETP care s-au dovedit a fi asociate cu niveluri ridicate de HDL si cu un risc foarte redus de boala coronariana (CAD).
Implicația a fost evidentă: pur și simplu proiectați medicamente care inhibă CETP și veți ridica nivelele HDL și, prin urmare, vom reduce bolile cardiovasculare. Cu mare efort și cu mare cheltuială, mai multe companii de droguri au lansat programe majore de a face exact acest lucru. Și până la mijlocul anilor 2000, a început testarea clinică cu câțiva inhibitori de CETP promițători, la fanfară și la numărarea entuziastă a puiilor pre-eclozate.
Prin urmare, surpriza a fost reală atunci când, timp de peste un deceniu, rezultatele studiilor clinice cu inhibitori ai CETP au fost (cel puțin) dezamăgiți.
Primul medicament care a eșuat a fost torcetrapib (Pfizer), în 2006. În cadrul studiului ILLUMINATE, populația dintr-o populație cu risc crescut a fost randomizată să primească fie torcetrapib, fie placebo (împreună cu o statină). Inhibitorul CETP părea să facă ceea ce toată lumea a dorit să facă: persoanele care au primit torcetrapib au avut o creștere cu 72% a nivelurilor HDL și o scădere cu 24% a colesterolului LDL - deci sa anticipat o reducere semnificativă a evenimentelor cardiovasculare.
Cu toate acestea, sa întâmplat și contrariul. Pana la sfarsitul studiului, oamenii randomizati la torcetrapib au avut de fapt 25%  crește  în evenimente cardiovasculare și o creștere cu 58% a deceselor. Pfizer a abandonat rapid torcetrapib.
Experții au exprimat o surpriză uluitoare și surprinsă de acest rezultat negativ. Surpriza sa transformat în demisie în următorii ani, deoarece ceilalți inhibitori ai CETP în curs de dezvoltare nu au reușit să îmbunătățească rezultatele, în ciuda faptului că au produs creșteri foarte mari ale colesterolului HDL.
În 2012, Hoffman-La Roche a oprit dezvoltarea inhibitorului lor CETP, dalcetrapib, când o analiză interimară a studiului lor clinic mare nu a arătat niciun beneficiu clinic.
Și în 2015 Eli Lilly și-a oprit dezvoltarea evacetrapib, din același motiv.
Până în 2015, aproape toți au crezut că urmărirea inhibitorilor CETP a devenit o alee orb. Într-adevăr, Merck a considerat că a oprit studiul lor REVEAL cu anacetrapib în acel moment, dar în cele din urmă a ales să continue.
Până când Merck a făcut anunțul din iunie, 2017, succesul aparent al unui inhibitor al CETP, nu eșecul său, sa dovedit a fi surpriza.

Oricum, nimeni nu ar trebui să fie cu adevărat surprins

Dacă ar fi să examinăm îndeaproape ceea ce se știe despre lipoproteinele HDL și CETP, rezultatele "surprinzătoare" observate cu diferiți inhibitori ai CETP nu ar fi atât de mult o surpriză.
Se pare că acțiunile enzimei CETP sunt foarte complexe și au efecte diferite nu numai asupra colesterolului HDL, dar și a colesterolului LDL și asupra altor aspecte ale metabolismului lipidic. Datorită acestei complexități, într-adevăr nu se poate anticipa înaintea tonului ce efect va avea o reducere a enzimei CETP asupra rezultatelor clinice. Literatura de cercetare oferă de fapt o mulțime de dovezi că inhibiția CETP ar putea face lucrurile să se înrăutățească în anumite circumstanțe.
De exemplu, în timp ce unii oameni cu o reducere genetică a activității CETP au un nivel ridicat al HDL și un risc redus de boli cardiovasculare, se pare că alții care au o reducere genetică diferită de tip CETP au niveluri ridicate de HDL dar un  a crescut  riscul bolilor de inima. Se pare că enzima CETP poate uneori să promoveze și uneori să protejeze de ateroscleroza accelerată, în funcție de profilul genetic al unei persoane, de starea metabolică a acesteia și, probabil, de alți factori. 
Pentru a ilustra acest aspect, cercetatorii par sa fi identificat un subgrup de oameni din studiul ILLUMINATE care a avut un anumit profil genetic, in care torcetrapib a redus riscul cardiovascular (in ciuda faptului ca acest medicament a agravat rezultatele in totalul populatiei). Poate că utilizarea cu succes a inhibitorilor CETP va necesita o selecție atentă a pacienților, folosind profiluri genetice și / sau metabolice.
Ideea este că succesul sau eșecul inhibiției CETP este complex și multifactorial și oricine pretinde a fi "surprins" de rezultatele clinice cu oricare dintre aceste medicamente probabil că nu reușește să înțeleagă cât de complicată este această problemă.

Anacetrapib va ​​deveni o mare afacere?

În studiul REVEAL, peste 30.000 de persoane cu boală vasculară aterosclerotică au fost randomizate pentru a primi fie anacetrapib, fie doză mare de atorvastatină sau atorvastatină în monoterapie. După patru ani, a existat o reducere cu 9% a riscului cardiovascular la cei cărora li sa administrat anacetrapib. Rezultatul măsurat în studiul REVEAL a reprezentat un compozit de deces din CAD, atac de cord și o cerință pentru revascularizarea arterei coronare (adică chirurgie by-pass și / sau un stent). Cu toate acestea, nu a existat o reducere a mortalității globale. 
Intr-un comunicat de presa, Merck a indicat ca ei vor lua in considerare aprobarea de droguri cu FDA. Această reticență aparentă este neobișnuită pentru un comunicat de presă al unei companii care anunță un studiu clinic de succes. Este probabil o recunoaștere tacită că amploarea beneficiului de la anacetrapib pare oarecum marginală, cel puțin în comparație cu riscurile necunoscute din terapia pe termen lung cu acest medicament. 
Anacetrapibul este stocat pentru perioade lungi de timp în celulele grase și, astfel, rămâne în organism timp îndelungat. Acest lucru s-ar putea dovedi a fi o preocupare majoră în cazul în care, să spunem, toxicitate rară, dar gravă este în cele din urmă descoperit. Acest factor este unul pe care compania va trebui să îl "ia în considerație" deoarece decide dacă trebuie să meargă mai departe.
Se pare, așadar, că Merck se așteaptă să prezinte mari lucruri din acest medicament și pare puțin improbabil ca anacetrapibul să devină, în cele din urmă, blocul inhibitor CETP pe care toți îl așteptau odată.
Chiar acum pare mai probabil ca anacetrapibul să devină, dacă nu, un agent de nișă în managementul riscului cardiovascular.

Un cuvânt de la Verywell

Anunțul Merck despre un rezultat reușit în clinica lor cu inhibitorul CETP anacetrapib, încurajând în același timp, ar trebui să fie privit în mod circumspect în acest moment. 
Având în vedere istoria dezamăgitoare a altor inhibitori ai CETP, unele dintre particularitățile acestui medicament și faptul că Merck în sine pare a fi nedeterminat cu privire la medicament, nu ar trebui să devenim prea entuziasmați în acest moment despre anacetrapib ca o nouă modalitate importantă de reducere a riscului cardiovascular.