Când vom avea un vaccin HIV?
Acum, peste 35 de ani în epidemie, nu am văzut încă nimic care să se apropie de un candidat viabil, fie pentru a împiedica transmiterea virală, fie pentru a oferi persoanelor cu HIV capacitatea de a controla virusul fără a folosi droguri.
Asta înseamnă în mod necesar că nu am ajuns nicăieri în tot acest timp? Deși poate părea așa, cu un șir aparent nesfârșit de eșecuri publice, adevărul este că am avut foarte puține instrumente înapoi în anii 80 și 90 pentru a debloca secretele genetice ale virusului.
Astăzi, cu tot mai multe dintre aceste instrumente la dispoziția noastră - de la microscopia 3D electronică avansată la editarea genei următoarei generații - suntem mai aproape de a găsi leacul evaziv pentru HIV?
Provocări și limitări ale cercetării timpurii
Faptul este ca, chiar si in 1984, cercetatorii au fost constienti de provocarile cu care se confrunta in dezvoltarea unui vaccin eficient. Într-un raport al Congresului prezentat de Oficiul de Evaluare a Tehnologiei, investigatorii au menționat că:"Nici vaccinurile virusului viu pentru SIDA, nici preparatele întregi inactivate care conțin materialul genetic al virusului SIDA, în prezent dețin mult promisiuni", adăugând în același timp că "dacă mutațiile genetice (HIV) sunt destul de semnificative ... va fi dificil să se dezvolte o eficace vaccin."
Adăugarea la dilemă a fost faptul că multe dintre tehnologiile necesare pentru a dezvolta un vaccin au fost în mare parte experimentale la momentul respectiv, în special tehnicile ADN recombinant utilizate în cercetarea modernă a vaccinurilor.
Dar chiar și cu aceste eșecuri timpurii, cercetătorii au câștigat multe cunoștințe despre limitarea designului vaccinului tradițional, și anume
- că așa-numitele vaccinuri "ucise în întregime" (în care HIV este distrus fizic fie de antibiotice, chimicale, căldură sau radiații) nu stimulează un răspuns imun relevant.
- că pur și simplu activarea imunității naturale a organismului este insuficientă, deoarece HIV ucide chiar celulele care orchestrează un răspuns imun (celule CD4 T), lăsând corpul incapabil de a monta o apărare eficientă.
- ca rata ridicata de mutatie asigura HIV cu o diversitate genetica enorma care face ca crearea unui vaccin unic - care poate neutraliza toate tulpinile variante ale HIV-incredibil de dificil, daca nu imposibil.
Creșterea vaccinurilor terapeutice
În ultimele decenii, multe cercetări s-au concentrat asupra dezvoltării vaccinurilor terapeutice. Pe scurt, dacă un candidat vaccin nu poate preveni pe deplin infecția, poate încetini sau chiar opri progresia bolii la cei deja infectați. Pentru ca un vaccin terapeutic să fie considerat eficient, autoritățile sugerează că va trebui să oprească cel puțin 50% din infecții la cei inoculați.Ne-am îndreptat mai mult spre țintă în ultimii ani, cu atât mai mult RV144 trial in 2009. Acest studiu thailandez, care a combinat doi candidati diferiti de vaccin (ambii care au avut performante insuficiente pe cont propriu), a demonstrat o reducere modesta de 31% a infectiilor intre participantii la grupul de vaccin comparativ cu cei din grupul placebo.
Acest proces a fost urmat de curând RV505, care a fost menit sa se extinda asupra acestor rezultate prin combinarea unui vaccin "priming" cu un vaccin "impulsiv" adus in cadrul unui adenovirus cu handicap (un tip obisnuit de virus asociat cu o raceala). În schimb, procesul a fost oprit prematur în aprilie 2013, când sa raportat că mai mulți participanți la vaccin au fost infectați decât participanții fără vaccin.
În consecință, mulți din comunitatea de cercetare și-au exprimat îngrijorarea cu privire la golurile rămase de la RV505, sugerând că ar putea foarte bine să repună înapoi inițiativele vaccinului de zeci de ani.
Care este viitorul cercetării cu privire la vaccinurile HIV??
În ciuda eșecului RV505, o serie de studii mai mici au continuat să investigheze diferite strategii de ameliorare / amplificare. Primul dintre acestea, RV305, a recrutat 167 de participanți negativi la HIV din studiul RV144 anterior din Thailanda. Scopul cercetării este de a determina dacă inoculările suplimentare de rapel vor crește protecția dincolo de marcajul de 31%.Un al doilea studiu, cunoscut sub numele de RV306, va investiga eficacitatea diferitelor tipuri de vaccinuri de rapel atunci cand este utilizat in asociere cu vaccinurile RV144 originale.
Între timp, o mare parte din cercetările recente au fost axate pe așa-numitele strategii "kick-kill". Abordarea combinată urmărește utilizarea de agenți specializați de droguri pentru a lovi cu HIV din rezervoarele sale celulare ascunse, în timp ce un al doilea agent (sau agenți) ucide în mod eficient virusul circulant liber.
S-au înregistrat unele succese în eliminarea rezervoarelor virale, inclusiv utilizarea inhibitorilor HDAC (un tip de medicament clasificat ca antipsihotic). În timp ce avem multe de învățat despre cât de răspândite pot fi aceste rezervoare ascunse, abordarea pare promițătoare.
În mod similar, oamenii de știință au făcut progrese în dezvoltarea agenților imunologici capabili să stimuleze apărarea naturală a organismului. În centrul acestei strategii se numără așa-numitele anticorpi în special de neutralizare a anticorpilor (bNabs) - specialiști capabili să efectueze eradicarea unei game largi de subtipuri HIV (spre deosebire de anticorpii care neutralizează în mare măsură capacitatea de a ucide o tulpină).
Prin studierea controlorilor de elită cu HIV (indivizi cu rezistență înnăscută la HIV), oamenii de știință au reușit să identifice și să stimuleze producția un număr de AINS promițătoare. Cu toate acestea, întrebarea centrală rămâne: poate om de știință să stimuleze un răspuns amplu pentru a ucide HIV fără a afecta individul infectat? Până în prezent, avansurile au fost promițătoare, dacă sunt modeste.
În ansamblul lor, aceste studii sunt considerate semnificative, deoarece se bazează pe lecțiile învățate din eșecurile vaccinării anterioare, și anume:
- Eșecul nu înseamnă întotdeauna înfrângerea. Vaccinul AIDVAX, care a eșuat în două studii clinice la om în 2003, a fost reluat cu succes ca un vaccin "rapel" pentru studiul RV144.
- 50 la sută nu ne lipsesc. De fapt, studiul thailandez a aratat ca rata de eficacitate a vaccinurilor a fost mai mult in linia de 60 la suta in primul an, scad progresiv cu timpul a progresat. Acest lucru sugerează că inoculările suplimentare sau strategiile de stimulare ar putea oferi o protecție mai mare și mai durabilă.
- Trebuie să găsim modalități de "limitare a concurenței". Cercetările recente au arătat că anticorpii concurenți pot fi în centrul eșecului RV505. Modelarea genetică sugerează că vaccinurile nu numai că au stimulat producerea de anticorpi imunoglobulină G (IgG), așa cum a fost intenționat, dar au determinat și creșterea anticorpilor imunoglobulină A (IgA), care au atenuat efectul protector. Găsirea lor înseamnă a depăși sau acest efect concurențial va fi probabil cea mai mare provocare înainte.
- Este posibil să nu găsim un singur vaccin. Majoritatea experților sunt de acord că poate lua o abordare combinată pentru a elimina eradicarea HIV sau pentru a oferi un tratament "terapeutic" terapeutic. Prin combinarea vaccinului tradițional cu abordările imunologice, mulți cred că putem colora HIV, atât în capacitatea sa de a infecta, cât și în capacitatea sa de a se ascunde de la detectare.
Cercetarea privind vaccinurile merită să fie cheltuite miliardele?
Într-un moment în care fondurile cu HIV sunt fie reduse, fie redirecționate, unii au început să pună întrebări dacă dovezile incrementale de strângere a abordării încet prin încercări și erori justifică 8 miliarde de dolari cheltuite deja pentru cercetarea privind vaccinurile. Unii cred că este o risipă de resurse umane și financiare, în timp ce alții ca Robert Gallo au susținut că modelele actuale de vaccin nu sunt suficient de puternice pentru a justifica o abordare incrementală.Pe de altă parte, pe măsură ce începem să înțelegem mai multe despre imunitatea mediată de celulă și despre stimularea anticorpilor neutralizanți în general, alții cred că cunoștințele pot fi ușor aplicate în alte aspecte ale cercetării HIV.
Într - un interviu din 2013 cu paznic ziarul Françoise Barre-Sinoussi, creditat ca co-descoperitor al HIV, și-a exprimat încrederea că un remediu funcțional ar putea fi bine văzut în "următorii 30 de ani".
Dacă predicția ridică așteptări sau sporește speranța, este clar că avansarea este singura opțiune reală. Și că singurul eșec real este unul din care nu învățăm nimic.
