Chimoterapia cu trioxid de arsen (ATO)
Rezultatele utilizării ATO în tratamentul pacienților nou diagnosticați cu APL cu risc scăzut până la intermediar au fost foarte favorabile. Aceste succese au stimulat, de asemenea, cercetarea științifică care investighează utilizarea potențială a ATO în multe tipuri de cancer, altele decât APL, incluzând malignități non-leucemice cum ar fi cancerul de colon metastatic și tumora cerebrală, glioblastomul multiform.
ATO este adesea combinată cu acidul all-trans retinoic (ATRA), un agent retinoid utilizat în tratamentul leucemiei acute promilocitare. Compușii retinoizi pot lega receptorii de celulele să aibă acțiuni importante asupra ciclurilor de viață celulare. Combinația ATRA plus ATO sa dovedit a fi superioară ATRA plus chimioterapie în tratamentul pacienților cu risc standard cu leucemie acută promielocitică acută (APL) nou diagnosticată,.
Cum funcționează ATO?
Mecanismul de acțiune al ATO nu este complet înțeles.În studiile de laborator efectuate asupra celulelor leucemice promielocite umane, ATO a provocat modificări în apariția celulelor, precum și rupturi ale ADN-ului, ambele indicând un proces cunoscut sub numele de apoptoză sau moartea celulară programată.
ATO provoacă, de asemenea, deteriorarea proteinei de fuziune produsă de aceste celule promielocitare, numită leucemie pro-myelocitară / receptor alfa-retinoic-alfa (PML / RAR alfa). Proteinele de fuziune sunt proteine create prin îmbinarea a două sau mai multe gene care codifică inițial proteine separate.
ATO pentru APL
ATO este aprobat pentru utilizare în tratamentul anumitor cazuri de leucemie acută promielocitară sau APL, după cum urmează:- Nou diagnosticat APL cu risc scăzut până la intermediar, prin care se utilizează ATO în combinație cu acidul all-trans-retinoic sau ATRA.
- APL recurent / refractar, la persoanele ale căror tratamente anterioare au inclus un retinoid și chimioterapie, în prezența unor modificări genetice în celulele canceroase - translocarea t (15; 17) și / sau prezența leucemiei pro-mielocitare / acidului retinoic -ceptor-alfa (PML / RAR-alfa).
- LPA cu risc scăzut sau intermediar = numărul inițial de WBC ≤10,000 / microL;
- APL cu risc ridicat = numărul inițial de WBC> 10.000 / microL.
Ratele de răspuns ale altor subtipuri de AML la ATO nu au fost examinate. Studiile cu ATO sunt în desfășurare, iar în viitor, pot exista diferite aplicații suplimentare pentru acest agent în tratamentul cancerului.
ATO + ATRA ca terapie de inducție
Tratamentul APL diferă de cel al altor tipuri de AML. Primul pas al tratamentului, cunoscut sub numele de inducere, are ca scop aducerea remisiunii și implică forțarea celulelor anormale ale APL, promiliocitelor, să crească în celule mai normale.Acidul trans-retinoic sau ATRA este un medicament non-chimioterapic care este adesea folosit pentru inducție, deoarece forțează promileocitele maligne să se maturizeze în neutrofile. Este un compus care este legat de vitamina A. Totuși, ATRA singur, în general, nu este suficient pentru a face treaba de a induce remiterea - adică remisiile cu ATRA în monoterapie tind să fie de scurtă durată, durează doar câteva luni.
Astfel, ATRA este de obicei combinat cu alți agenți pentru a induce remisia la persoanele cu APL. ATRA combinat cu chimioterapia pe bază de antracicline este tratamentul standard pentru care există cea mai extinsă experiență clinică și cea mai mare cantitate de date.
Există totuși un interes destul de mare în utilizarea ATO (acolo unde este disponibilă) cu ATRA, în locul chemo-ului pe bază de antraciclină standard. Inițial, aceasta a fost văzută ca o opțiune pentru persoanele care nu au putut tolera chimioterapia pe bază de antracicline. Datele recente din studiile clinice, cu toate acestea, sugerează că combinația de ATRA + ATO poate produce rezultate care sunt la fel de bune, dacă nu superioare față de regimurile standard care combină ATRA cu chimioterapie - la tipurile de pacienți potrivite.
Cea mai mare parte a datelor ATRA + ATO provin din studiile în care oamenii aveau APL cu risc scăzut și APL cu risc intermediar; există mai puține informații despre modul în care ATRA + ATO s-ar putea compara cu ATRA + chemo la pacienții cu APL cu risc înalt.
Terapii de consolidare
Ca și în cazul altor tipuri de AML, pacienții cu APL continuă să beneficieze de un tratament suplimentar, chiar după terminarea regimului inițial de inducție, iar acest tratament ulterior este cunoscut sub numele de terapie de consolidare.Regimurile specifice de medicament utilizate depind în parte de tratamentele care au fost date ca terapie de inducție. Exemple de terapii de consolidare urmează:
- Antraciclina + ATRA pentru câteva cicluri (diferitele antracicline pot fi utilizate în diferite cicluri)
- Anthracyclină + citarabină timp de cel puțin 2 cicluri
- ATO pentru 2 cicluri în decurs de aproximativ 75 de zile, apoi cu ATRA + antraciclină pentru 2 cicluri
- ATRA plus ATO pentru mai multe cicluri
Terapii de întreținere
Pentru unii pacienți cu APL, consolidarea poate fi urmată de terapia de întreținere cu ATRA timp de cel puțin un an. Uneori se administrează și doze mici de medicamente chimice 6-mercaptopurină (6-MP) și metotrexat.ATO pentru alte situri de boală și cercetare preliminară
Succesele cu ATO în tratamentul APL au stimulat interesul științific în potențialele roluri pentru ATO în tratamentul altor afecțiuni maligne.În multe cazuri, cercetarea este foarte preliminară, uneori limitată la "tuburi de testare și studii pe animale", totuși, faptul că ATO este explorat într-o varietate de diferite locații și zone de boli este, în sine, remarcabil.
Apare o mostră din aceste direcții de cercetare diferite.
Metastazele pulmonare din cancerul de colon
Adoptarea terapiei cu celule T este un tratament folosit pentru a ajuta sistemul imunitar să lupte împotriva cancerului și a altor boli. Celulele T sunt colectate de la pacient și crescute în laborator pentru a maximiza șansele unui răspuns al sistemului imunitar de succes și apoi să se pună înapoi în pacient pentru a lupta împotriva cancerului.
Într-un studiu efectuat pe animale de către Wang și colegi publicați în Oncotarget, ATO combinat cu celulele T citotoxice a avut un efect sinergie și un timp de supraviețuire prelungit într-un model de metastază pulmonară a cancerului de colon. Wang și cercetătorii au remarcat că succesele cu terapia cu celule T adoptive sunt adesea atribuite reducerii celulelor T de reglementare și că ATO poate avea efecte pozitive prin epuizarea acestor celule.
Metastaze pulmonare de la cancerul de ficat
Avand in vedere succesul ATO in APL, cercetatorii s-au intrebat daca ATO ar putea avea un efect similar in cancerul de ficat. Infuziunile de ATO s-au dovedit a inhiba creșterea tumorii în cancerul de ficat, potrivit unui raport al lui Lu și al colegilor.
În plus, ATO este raportat a fi un medicament eficient în tratamentul metastazelor pulmonare de la cancerul de ficat cu durere asociată cu cancerul. Lu și colegii au observat că studiile au arătat că ATO poate inhiba invazia și metastazarea celulelor canceroase de ficat prin inhibarea unei proteine numite RhoC și că RhoC și "vărul-molecula" ei, ezrin, pot fi implicați în funcția anti-tumorală a ATO.
Prin urmare, acestea au avut ca scop studierea mecanismului de inhibare a celulelor canceroase hepatice metastatice de către ATO. Ei au folosit modelele de expresie ale ezrinei inainte si dupa tratamentul cu ATO ca fereastra lor de observare si au descoperit ca tratamentul cu ATO poate reduce in mod semnificativ expresia ezrinei in cancerul hepatic.
Glioblastomul multiform
Glioblastomul multiform, sau GBM, este o tumoare pe creier rapidă, agresivă. Acesta este tipul de cancer care a dus viața lui Ted Kennedy și cea pe care senatorul John McCain a fost diagnosticată în 2017.
S-a raportat că trioxidul de arsenic inhibă, dar nu regresează creșterea unei largi varietăți de tumori solide, incluzând GBM la o doză sigură din punct de vedere clinic (1-2 pM). Yoshimura și colegii au remarcat că o concentrație scăzută (2 μM) de trioxid de arsenic ar putea induce diferențierea celulelor GBM și poate spori, de asemenea, efectul altor terapii anticanceroase atunci când sunt utilizate în combinație în studiul lor cu șoarece și speranța este că aceasta ar putea reprezenta noi oportunități pentru viitoarele terapii GBM.
osteosarcom
Osteosarcomul este un cancer osos obișnuit, iar ratele de vindecare nu s-au mișcat prea mult în ultimii 25 până la 30 de ani.
Un proces numit autofagie se referă la lizozomii celulelor dvs. care degradează și elimină agregatele proteice și organele deteriorate - în esență, scoate gunoiul, pentru a menține citoplasma celulară a celulei.
Modularea autofagă a fost considerată o strategie terapeutică potențială pentru osteosarcom, iar studiul anterior a arătat că ATO prezintă activitate semnificativă anti-carcinogenă.
Wu și colegii au arătat recent că ATO a crescut activitatea autofagică în celulele experimentale osteosarcomului uman (linia celulară MG-63). Interesant este că blocarea autofagiei (folosind medicamente sau inginerie genetică) scăzut moartea celulară indusă de ATO, sugerând că ATO declanșează moartea celulelor autofagice în celulele MG-63.
Wu și colegii au concluzionat: "Luate împreună, aceste date demonstrează că ATO induce moartea celulelor osteosarcomice prin inducerea autofagiei excesive, care este mediată prin calea ROS-TFEB. Studiul prezent oferă un nou mecanism anti-tumoral al tratamentului ATO la osteosarcom. "
Un cuvânt de la Verywell
În ultimii treizeci de ani, APL a trecut de la o boală extrem de fatală la una extrem de dură. Strategiile de tratament cu ATRA, chimioterapie și, mai recent, ATO, sunt considerate ca fiind instrumentale în aceste progrese.Cu aceste progrese, totuși, există încă un "teritoriu nesigur". Se poate lua în considerare aici o siguranță și o eficacitate mai lungă pe termen lung a ATO, deși datele pe termen lung cu ATO + ATRA raportate până acum au fost favorabile. O altă zonă nerezolvată ar putea fi terapiile preferate de întreținere în epoca ATRA / ATO.
