Familiile predispuse la cancer Sindromul Li-Fraumeni
Sindromul a fost recunoscut pentru prima dată în mai multe familii care au dezvoltat o mare varietate de tipuri diferite de cancer, în special sarcoame, la începutul vieții. În plus, membrii familiei păreau mai probabil să dezvolte cancere multiple, noi și diferite pe parcursul unei vieți. Frederick Li și Joseph Fraumeni, Jr, au fost doctori care au raportat mai întâi aceste constatări în 1969 și astfel LFS și-a luat numele.
De ce riscul mai mare de cancer?
Persoanele cu sindrom Li-Fraumeni au un risc mai mare de cancer deoarece au moștenit ceea ce se numește o mutație a germlinei într-o gena importantă numită TP53.O mutație a germlinei este o schimbare genetică care a apărut în linia germinativă a părinților individului afectat - adică o mutație apare inițial în celulele din ovare sau testicule care dau naștere oului și spermei. Mutațiile din aceste celule sunt singurele tipuri de mutații care pot fi transmise direct puilor la momentul concepției când oul și sperma se întâlnesc pentru a forma un zigot. Astfel, mutațiile germline vor afecta fiecare celulă din corpul noului descendent; în schimb, mutațiile somatice se dezvoltă undeva într-o anumită persoană la un moment dat după concepție sau mult, mult mai târziu, și ele afectează un număr variabil de celule din corp.
Mutațiile cheie germline în familiile cu LFS sunt cele care afectează funcția genei TP53. În lumea cercetării privind cancerul, gena TP53 este atât de critică încât a fost numită "gardian al genomului".
TP53 este o genă supresoare tumorale - adică este o genă care protejează o celulă dintr-un pas pe calea spre cancer. Atunci când această genă mută astfel încât să nu funcționeze așa cum este intenționată sau ca funcția sa să fie redusă, celulele pot progresa spre cancer, adesea în combinație cu alte modificări genetice. Testarea pentru TP53 mutațiile germline au fost inițial dezvoltate în 1990, când sa confirmat legătura dintre p53 și LFS. De atunci, aproape 250 de mutații în întreaga lume TP53 gena au fost detectate.
O mutație în altă genă, hCHK2, a fost, de asemenea, asociată cu LFS, cu toate acestea, semnificația acesteia este neclară. Gena hCHK2 este o genă supresoare tumorală care este activată ca răspuns la deteriorarea ADN. Doar un număr mic de familii poartă această mutație, iar cei afectați au o gamă similară de malignități ca și cele cu mutații TP53.
Cât de mare este riscul?
Se estimează că, în general, o persoană cu LFS are șanse de 50% de a dezvolta cancer la vârsta de 40 de ani și o șansă de 90% până la vârsta de 60 de ani. Dacă aveți LFS, riscul individual depinde în parte de indiferent dacă sunteți bărbat sau femeie, femeile având, în general, un risc mai mare decât bărbații.Dacă vă uitați la riscul de apariție a cancerului la bărbați și femei cu AFM la vârsta de 50 de ani, riscul de apariție a cancerului se reduce astfel: 93 la sută pentru femei și 68 la sută pentru bărbați. Dacă ei dezvoltă cancer, femeile au de asemenea tendința de a dezvolta acest cancer la o vârstă mai mică: 29 de ani, în medie, față de 40 de ani la bărbați.
Risc mai mare la femei este cauzat in principal de cancer de san cu debut precoce, potrivit studiului de mai si colegii. Acești cercetători au descoperit că, printre femeile care au testat pozitiv mutațiile TP53, cancerul de sân a fost de departe cel mai frecvent malignitate. Incidenta cumulativa a cancerului mamar a fost de aproximativ 85 la suta la varsta de 60 de ani. In acelasi studiu, riscul de cancer mamar a crescut in mod semnificativ in timpul anilor 20 de femei, confirmand ca screening-ul cancerului de san incepand cu varsta de 20 de ani este o buna practica la femeile cu LFS.
Acest nivel de risc pentru TP53 mutații este comparabilă cu cea observată la femeile cu mutatii germline in BRCA1 si BRCA2-aceste gene a crescut la importanță cu raportare populară despre testarea genetica a BRCA1 / 2 mutatii si mastectomii preventive (de celebritati precum Angelina Jolie).
Care sunt implicarea cancerului de bază??
Orice cancer se poate dezvolta în orice persoană în orice moment. Cu toate acestea, persoanele cu LFS sunt cunoscute ca au diagnosticuri timpurii de cancer si risc ridicat de viata de mai multe tipuri de tipuri de cancer de baza, inclusiv urmatoarele:- osteosarcom-cel mai frecvent tip de cancer care începe în oase
- Sarcoame de țesut moale-un tip de cancer care se dezvoltă din anumite țesuturi, cum ar fi grăsimile, mușchii, nervii, țesuturile fibroase, vasele de sânge sau țesuturile profunde ale pielii
- Cancer de san cu debut precoce
- Brain tumorile
- leucemie-un cancer al celulelor care formează sânge
- Carcinom cortical adrenal-un cancer al cortexului suprarenale, care este stratul exterior al glandelor suprarenale. Glandele suprarenale se află pe partea superioară a rinichilor și joacă un rol important în diferite funcții hormonale.
Deoarece au fost identificate mai multe familii cu mutații genetice tipice pentru AFM, au fost implicate multe alte tipuri de cancer.
Spectrul cancerului LFS a fost extins pentru a include melanomul, plămânul, tractul gastrointestinal, tiroidian, ovarian și alte tipuri de cancer.
Pe baza evaluărilor tradiționale, riscul de a dezvolta sarcomul de tesuturi moi si a cancerului cerebral pare a fi cel mai mare în copilărie, în timp ce riscul de osteosarcom poate fi mai mare în timpul adolescenței, iar riscul de cancer de san creste de sex feminin în mod semnificativ în jurul vârstei de 20 și continuă în vârstă maturitate. Cu toate acestea, aceste statistici pot fi modificate, deoarece practicile de testare pentru gene de predispoziție la cancer au evoluat.
Cum este definit sindromul Li-Fraumeni?
Există diferite criterii și definiții pentru acest sindrom. Unele sunt mai incluzive decât altele. Clasic LFS este definiția cea mai restrictivă, deoarece necesită un diagnostic al sarcomului înainte de vârsta de 45 de ani, în timp ce definițiile ulterioare precum criteriile Chompret au încercat să se orienteze în evoluția cunoștințelor științifice despre tipurile de tumori și despre vârstele la diagnosticare.Clauze clasice pentru SFS:
- Sunteți diagnosticați cu un sarcom (un tip de cancer care include celule de mușchi / schelet / articulații / origine grăsime) înainte de vârsta de 45 de ani și
- O rudă de gradul întâi (părinte, frate sau copil) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și
- O altă rudă de prim grad sau de gradul al doilea (inclusiv mătuși, unchi și mai mult) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani sau cu un sarcom diagnosticat la orice vârstă.
- Criteriile LFL aruncă o plasă mai largă pentru a include și alte tipuri de cancer și includ unele rude diagnosticate după vârsta de 45 de ani și există două definiții diferite în utilizare:
- Definitia de mesteacan: Sunteti diagnosticati cu orice cancer de copilarie sau sarcom, tumora cerebrala sau carcinom adrenocortic diagnosticat inainte de varsta de 45 de ani și o rudă de gradul întâi sau al doilea grad cu un tipic tip de cancer Li-Fraumeni (sarcom, cancer mamar, tumoare pe creier, carcinom adrenocortic sau leucemie) la orice vârstă și o rudă de gradul I sau al doilea grad cu orice cancer înainte de vârsta de 60 de ani.
- Definiția Țiparii: Ai 2 prima sau a doua rude de gradul cu tumori maligne Li-Fraumeni legate (sarcomul, cancerul de sân, tumori cerebrale, leucemie, tumori corticosuprarenale, melanomul, cancerul de prostată, cancer pancreatic), la orice varsta.
- Ai o tumoare care aparține spectrul Li-Fraumeni tumorii (sarcomul de țesuturi moi, osteosarcom, cancer de san premenopauza, tumori cerebrale, carcinomul adrenocortical, leucemie sau cancer pulmonar bronhoalveolar) inainte de varsta de 46 de ani și cel puțin o rudă de gradul întâi sau al doilea grad cu o tumoare Li-Fraumeni (cu excepția cancerului de sân, dacă aveți cancer la sân) înainte de vârsta de 56 de ani sau cu tumori multiple sau
- Aveți tumori multiple (cu excepția tumorilor multiple de sân), dintre care 2 aparțin spectrului de tumori Li-Fraumeni și prima dintre acestea a apărut înainte de vârsta de 46 de ani sau
- Sunteți diagnosticați cu carcinom adrenocortic sau cu tumori plexului coroid, indiferent de istoricul familiei.
Managementul cancerului
În cazul în care un individ cu AFM dezvolta cancer, se recomanda tratamentul cancerului de rutina, cu exceptia cancerului de san, in care mastectomie, mai degraba decat lumpectomie, se recomandă, în scopul de a reduce riscurile de un al doilea cancer de san si, de asemenea, pentru a evita terapia cu radiații.Persoanele cu SFS sunt sfătuite să evite radioterapia ori de câte ori este posibil pentru a limita riscul malignităților secundare induse de radiații. Cu toate acestea, atunci când radiația este considerată necesară din punct de vedere medical pentru a îmbunătăți șansa de supraviețuire dintr-o anumită malignitate, aceasta poate fi utilizată la discreția medicului curant și a pacientului.
Screening-ul și supravegherea
A existat un apel în creștere pentru experți pentru a forma un consens cu privire la modul în care familiile cu FLS ar trebui să fie examinate și îngrijite. Din păcate, în timp ce știința evoluează rapid, nu există încă un astfel de consens în toate domeniile.Frecvența daunelor TP53 mutațiile în populația generală sunt necunoscute, iar frecvența reală a FLS nu este cunoscută. Estimările variază între 1 din 5.000 și 1 din 20.000. Pe măsură ce mai multe familii se supun testării TP53, prevalența reală a LFS poate deveni mai clară.
Abordarea riscului de cancer mamar
În Statele Unite, liniile directoare privind rețeaua națională de cancer la nivel național (NCCN) recomandă RMN pentru mamă anuală pentru vârstele 20-29 ani și RMN anual și mamografie de la 30 la 75 de ani. În Australia, liniile directoare naționale recomandă oferirea de mastectomie bilaterală, în caz contrar se recomandă RMN mamar anual de la 20 la 50 de ani. Schon și colegii recomandă ca opțiunea pentru mastectomie bilaterală de reducere a riscului sau screening pentru mamă să fie luată în considerare la femeile fără cancer, cu o mutație în TP53 genă.Recomandările NCCN
Pe baza constatării că riscul de cancer mamar crește semnificativ după al doilea deceniu, recomandările au inclus că mastectomia bilaterală ar trebui să fie luată în considerare începând cu vârsta de 20 de ani. Riscul anual al cancerului de sân atinge vârsta de 40-45 de ani și apoi scade, astfel încât mastectomia bilaterală mai puțin probabil să beneficieze de femeile de peste 60 de ani.
- Conștientizarea la sân, începând cu vârsta de 18 ani, cu autoexaminare periodică și constantă a sânului.
- Examen clinic la sân, la fiecare 6-12 luni, începând cu vârsta de 20 de ani
- Vârsta 20-29 ani, screening RMN anual la sân cu contrast
- Vârsta 30-75 de ani, screening RMN anual la mamă cu contrast și mamografie, luând în considerare Tomosynthesis
- Vârsta> 75 ani, conducerea ar trebui să fie luată în considerare individual.
- Pentru femeile cu mutație TP53 care sunt tratate pentru cancer de sân și care nu au avut o mastectomie bilaterală, screening-ul cu RMN mamar anual și mamografie ar trebui să continue așa cum este descris mai sus.
- Când se discută opțiunea de mastectomie de reducere a riscurilor, ar trebui să existe un aviz referitor la gradul de protecție, gradul de risc pentru cancerul de vârstă, opțiunile de reconstrucție și riscurile concurente ale altor tipuri de cancer. Aspectele psiho-sociale, sociale și de calitate a vieții în care se desfășoară mastectomie de reducere a riscurilor ar trebui incluse în astfel de discuții.
Abordarea altor riscuri de cancer
Recomandările NCCN- Examen fizic cuprinzător incluzând examenul neurologic cu un indice înalt de suspiciune pentru cancerele rare și a doua afecțiuni maligne la supraviețuitorii de cancer la fiecare 6-12 luni.
- Colonoscopia și endoscopia superioară la fiecare 2-5 ani începând cu vârsta de 25 de ani sau cu 5 ani înainte de cel mai vechi cancer de colon cunoscut în familie (oricare dintre acestea survine mai întâi).
- Examen dermatologic anual începând cu vârsta de 18 ani.
- Anual IRM pentru întregul corp
- Anual, RMN-ul cerebral poate fi efectuat ca parte a întregului corp RMN sau ca examen separat.
Alte forme de screening și supraveghere
A existat un studiu pilot de tomografie cu emisie de pozitroni (FDG-PET) / CT scanează la adulți cu LFS care au detectat tumori la trei din 15 indivizi. Aceste scanări PET-CT, deși sunt excelente pentru găsirea anumitor tumori, cresc și expunerea la radiații de fiecare dată când sunt făcute, astfel încât această metodă de scanare a fost oprită și sa mutat la RMN-uri întregi pentru adulți cu TP53 variante dăunătoare.Mai multe grupuri de cercetare au început să utilizeze un program intensiv de screening, care include rapid IRM în întregul corp, RMN cerebral, examen ultrasunetelor abdominale și teste de laborator ale funcției corticale suprarenale. Acest tip de program de supraveghere poate îmbunătăți supraviețuirea persoanelor cu LFS prin detectarea tumorilor înainte de a exista simptome, dar sunt necesare mai multe studii pentru a arăta că acest tip de regim lucrează la adulți și copii cu LFS.
Persoanele cu SFS au fost întrebate despre atitudinea lor față de supravegherea cancerului și majoritatea par să creadă în valoarea supravegherii pentru detectarea tumorilor într-un stadiu incipient. Ei au raportat, de asemenea, un sentiment de control și de securitate asociat cu participarea la un program de supraveghere regulat
Testarea copiilor pentru mutațiile TP53
Este posibil să se testeze copiii și adolescenții pentru mutațiile distinctive ale LFS, dar au fost ridicate preocupări cu privire la potențialele riscuri, beneficii și limitări în acest sens, inclusiv lipsa strategiilor de supraveghere sau de prevenire dovedite și preocupările legate de stigmatizare și discriminare.
Sa recomandat testarea persoanelor cu vârsta mai mică de 18 ani TP53 variante patogene să fie realizate în cadrul unui program care oferă informații și consiliere atât înainte, cât și după teste.
