De ce este atat de greu sa faceti un vaccin HIV?

Istoria dezvoltării vaccinului HIV a fost marcată de numeroase eșecuri și dezamăgiri, fiecare apariție aparentă prezentând și mai multe provocări și obstacole pentru depășire. De multe ori se pare că, pentru un pas înainte pe care cercetătorii îl iau, un obstacol neprevăzut le pune înapoi cu unul și chiar doi pași.
În unele privințe, este o evaluare corectă, având în vedere că nu avem încă un candidat viabil pentru vaccin. Pe de altă parte, oamenii de știință au făcut, de fapt, progrese enorme în ultimii ani, obținând o mai bună înțelegere a dinamicii complexe a infecției HIV și a răspunsului organismului la astfel de infecții. Atât de agitat sunt aceste progrese pe care unii cred acum că un vaccin ar putea fi posibil în următorii 15 ani (printre care, laureatul premiului Nobel și co-descoperitorul HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Indiferent dacă un astfel de vaccin va fi accesibil, sigur și ușor de administrat și distribuit la o populație din întreaga lume rămâne de văzut. Dar ceea ce știm cu siguranță este că o serie de bariere-cheie vor trebui rezolvate dacă un astfel de candidat va trece vreodată dincolo de etapa de demonstrare a conceptului.

Cum HIV inhibă dezvoltarea vaccinurilor

Din punct de vedere fundamental, eforturile de a dezvolta un vaccin HIV au fost împiedicate de diversitatea genetică a virusului în sine. Ciclul de replicare a virusului HIV nu este doar rapid (puțin mai mult de 24 de ore), dar este predispus la erori frecvente, care generează copii mutante ale acestuia, care se recombină în noi tulpini, pe măsură ce virusul este transmis de la persoană la persoană. Dezvoltarea unui singur vaccin capabil să elimine peste 60 de tulpini dominante, precum și multitudinea de tulpini recombinante - și la nivel global - devine cu atât mai dificilă atunci când vaccinurile convenționale pot proteja numai împotriva unui număr limitat de tulpini virale.
În al doilea rând, lupta împotriva HIV necesită un răspuns robust din partea sistemului imunitar, iar acest lucru din nou în cazul în care sistemele nu reușesc. În mod tradițional, celulele albe din sânge specializate numite celule CD4 T inițiază răspunsul prin semnalizarea celulelor ucigașe la locul infecției. În mod ironic, acestea sunt celulele pe care HIV țintesc pentru infecție. Făcând acest lucru, HIV hobbles abilitatea organismului de a se apăra ca populația de CD4 este în mod sistematic epuizat, rezultând în eventuală defalcare de apărare numită epuizare imună.
În cele din urmă, eradicarea HIV este împiedicată de capacitatea virusului de a se ascunde de sistemul imunitar al organismului. La scurt timp după infecție, în timp ce alte tipuri de HIV circulă liber în sânge, un subset de virus (numit provirus) se încorporează în sanctuare celulare ascunse (numite rezervoare latente). Odata ce intrati in aceste celule, HIV este protejat de detectie.
În loc să infecteze și să ucidă celula gazdă, HIV-ul latent se divide alături de gazdă, cu materialul genetic intact. Aceasta înseamnă că, chiar dacă virusul circulant liber este ucis, HIV "ascuns" are potențialul de a reacționa și de a începe infecția din nou.

Bariere în calea depășirii

În ultimii ani, a devenit clar faptul că depășirea acestor obstacole va impune o strategie multidimensională și că o abordare unică nu va atinge cu puțin obiectivele necesare dezvoltării unui vaccin de sterilizare.
Principalele componente ale acestei strategii ar trebui, prin urmare, să abordeze:

moduri de a neutraliza multitudinea de tulpini genetice HIV
moduri de a induce răspunsul imun adecvat necesar pentru protecție
moduri de a menține integritatea sistemului imunitar
moduri de a șterge și de a ucide virușii latenți

Se înregistrează progrese în ceea ce privește multe dintre aceste strategii propuse, cu un nivel diferit de eficacitate și de succes și pot fi definite aproximativ după cum urmează:

Stimularea anticorpilor generali de neutralizare

Printre persoanele care trăiesc cu HIV, există un subset de indivizi cunoscuți drept controlori de elită (EC) care par să aibă o rezistență naturală la HIV. În ultimii ani, oamenii de știință au început să identifice mutațiile genetice specifice pe care le consideră că le conferă acestui răspuns natural, protector. Printre acestea este un subset de proteine specializate defensive cunoscut sub numele de anticorpi larg neutralizatoare (sau bNAbs).
Anticorpii apără organismul împotriva unui anumit agent cauzator de boli (agent patogen). Majoritatea sunt anticorpi neutralizanți, ceea ce înseamnă că ucid numai unul sau mai multe tipuri de patogeni.
Unele bNAbs recent descoperite au capacitatea de a ucide un spectru larg de variante HIV - până la 95% în unele cazuri - limitând astfel capacitatea virusului de a infecta și răspândi.
Pana in prezent, oamenii de stiinta trebuie sa identifice inca un mijloc eficient de a induce un raspuns BNSA la niveluri in care poate fi considerat protector si ca un astfel de raspuns ar putea dura luni sau chiar ani pentru a se dezvolta. Problemele complicate sunt și mai mult faptul că nu stim încă dacă stimularea acestor BNAbs ar putea fi dăunătoare - fie că ar putea acționa împotriva celulelor proprii ale organismului, fie că ar negata orice tratament benefic.
Având în vedere acest lucru, se pune foarte mult accentul pe inocularea directă a BNAbs la persoanele cu infecție HIV stabilă. Un astfel de bNAb, cunoscut sub numele de 3BNC117, apare nu numai pentru a bloca infectarea celulelor noi, ci și pentru a elimina celulele infectate cu HIV, de asemenea. O astfel de abordare ar putea într-o zi să permită o abordare alternativă sau complementară a terapiei pentru persoanele deja infectate cu virusul.

Refacerea Integrității Imune

Chiar dacă oamenii de știință au reușit să inducă în mod eficient producția de bnAbs, ar fi probabil necesar un răspuns imun robust. Aceasta este considerată o provocare majoră deoarece HIV în sine provoacă epuizarea imună prin uciderea activă a celulelor T CD4 "helper".
În plus, abilitatea organismului de a lupta împotriva HIV cu așa-numitele celule "T" de celule CD8 "ucigaș" se estompează treptat, în timp ce corpul suferă ceea ce se numește epuizare imună. În timpul infecției cronice, sistemul imunitar se va regla în mod constant pentru a se asigura că acesta nu este nici ostimpulat (provocând boala autoimună), nici subdimensionat (permițând agenților patogeni să se răspândească nestingherit).
În special în timpul infecției HIV pe termen lung, subactivarea poate rezulta deoarece celulele CD4 sunt șterse progresiv și organismul devine mai puțin capabil să identifice patogenul (o situație similară cu cea a pacienților cu cancer). Atunci când se întâmplă acest lucru, sistemul imunitar "frânează" din răsputeri, făcând din ce în ce mai puțin capabil să se apere.
Oamenii de știință de la Universitatea Emory au început să exploreze utilizarea anticorpilor clonați numiți ipilimumab, care ar putea să "elibereze frânele" și să reinvigoare producția de CD-uri T8.
Una dintre cele mai entuziasmate lucrări de cercetare, în prezent în studiile cu primate, implică utilizarea "învelișului" cu handicap al unui virus herpes comun numit CMV în care sunt inserate fragmente care nu cauzează boala SIV (versiunea primară a virusului HIV) . Atunci când subiecții sunt inoculați cu CMV modificat genetic, organismul a răspuns la infecția "machetă" prin accelerarea producției de celule T-CD8 pentru a elimina ceea ce ei cred că cred că sunt SIV.
Ceea ce face modelul CMV deosebit de convingător este faptul că virusul herpesului nu este eliminat din organism, ca un virus rece, dar continuă să se replice. Indiferent dacă acest lucru conferă protecție imună pe termen lung, nu este încă determinată, dar oferă o dovadă convingătoare a conceptului.

Kicking și uciderea HIV latente

Unul dintre cele mai mari obstacole în calea dezvoltării unui vaccin HIV este viteza prin care virusul este capabil să stabilească rezervoare latente pentru a evita detectarea imunității. Se crede că acest lucru se poate întâmpla la fel de repede ca și patru ore în cazul transmisiei sexuale anale - care se deplasează rapid de la locul infectării la ganglionii limfatici - până la patru zile în alte tipuri de transmitere sexuală sau non-sexuală.
Până în prezent, nu suntem în întregime siguri cât de extinse sau mari sunt aceste rezervoare și nici de potențialul lor de a provoca rebound virale (adică, o revenire a virusului) la cei considerați a fi eliminați de infecție.
Unele dintre cele mai agresive fațete ale cercetării implică o așa-numită strategie "kick-kill", folosind agenți stimulatori care pot "lovi" HIV-ul latent din ascundere, permițând astfel unui agent secundar sau unei strategii să "omoare" virusul nou expus.
În acest sens, oamenii de știință au reușit să utilizeze medicamente numite inhibitori HDAC, care au fost folosiți în mod tradițional pentru a trata epilepsia și tulburările de dispoziție. În timp ce studiile au arătat că medicamentele HDAC mai noi sunt capabile să "trezească" virusul latent, nici unul nu a fost încă în stare să elibereze rezervoarele sau chiar să își reducă dimensiunea. În prezent, speranțele sunt legate de utilizarea combinată a HDAC și alți agenți noi de medicamente (include PEP005, utilizat pentru a trata un tip de cancer de piele asociat soarelui).
Cu toate acestea, mai problematic este faptul că inhibitorii HDAC pot provoca toxicitate și suprimarea răspunsurilor imune. Ca rezultat, oamenii de stiinta cauta, de asemenea, o clasa de medicamente, numite agoniști TLA, care par sa fie capabili sa stimuleze un raspuns imun, mai degraba decat sa "sparga" virusul din ascuns. Studiile de primăvară timpurie au fost promițătoare, cu nu numai o reducere măsurabilă a rezervoarelor latente, ci o creștere semnificativă a activării celulelor CD8 "ucigaș".