O prezentare generală a adrenoleucodistrofiei (ALD)
ALD este o tulburare genetică extrem de rară care afectează una din fiecare 21 000 de nașteri masculi și una la fiecare 16 000 de nașteri feminine. Acesta poate fi definitiv diagnosticat cu un test genetic capabil să detecteze o mutație cunoscută sub numele de ABCD1. Același test poate fi folosit pentru screening-ul prenatal, nou-născut și preconcepția.
În timp ce debutul simptomelor poate varia de la copilăria timpurie până la anii adulți mai târziu, băieții mai tineri sunt cei mai grav afectați de moartea care se întâmplă de obicei la unu până la zece ani după prima apariție a simptomelor.
Modele de moștenire
Simptomele ALD pot varia în funcție de sex și stadiul vieții atunci când apar pentru prima dată. ALD este o tulburare recesivă legată de X, ceea ce înseamnă că mutația genetică este localizată pe cromozomul X, unul dintre cele două care determină sexul unei persoane. Femelele au două cromozomi X (XX), iar bărbații au un X și un cromozom Y (XY).În general, bărbații sunt cei mai afectați de o tulburare recesivă legată de X, în timp ce femeile sunt în general purtătoare ale mutației. Există mai multe motive pentru aceasta:
- Dacă un cuplu are un băiat, mama va contribui cu cromozomul X cu mutația ABCD1, în timp ce tatăl va contribui la cromozomul Y. Deoarece majoritatea mamelor vor avea un cromozom X afectat și un cromozom normal X, un băiat va avea o șansă de 50/50 de moștenire a ALD.
- Dacă cuplul are o fată, este extrem de rar că mama și tatăl vor contribui atât la mutația ABCD1. În cele mai multe cazuri, fata va avea un cromozom normal X. În acest caz, boala se poate dezvolta, dar poate fi mult mai ușoară, deoarece cromozomul X normal va domina peste cromozomul X cu mutația ABCD1 recesivă.
cauze
O mutație a genei ABCD1 provoacă epuizarea unei proteine pe care organismul trebuie să o descompună, molecule de grăsime cunoscute sub numele de acizi grași cu lanț foarte lung (VLCFA). Acumularea de VLCFA pare să aibă un efect inflamator, distrugând treptat mantaua de mielină a celulelor care conțin materia albă a creierului. De asemenea, afectează direct funcția glandelor suprarenale și a testiculelor, ambele producând hormoni.De ce aceste celule sunt afectate și nu altele sunt încă neclare, având în vedere că concentrația VLCFA va fi aceeași pe tot corpul. Mai mult, concentrațiile mari de VLCFA din sânge nu corespund neapărat simptomelor ALD. De fapt, unii oameni cu concentrație ridicată vor avea simptome mai ușoare, în timp ce femeile vor avea uneori valori normale VLCFA în sângele lor.
În general, totuși, 99% dintre bărbații cu mutație ABCD1 vor avea concentrații anormale de VLCFA.
Simptome
Chiar dacă un copil moștenește mutația ABCD1, simptomele pe care le poate prezenta pot varia foarte mult. În final, pot exista numeroase variații diferite ale mutației (genotipuri), fiecare dintre acestea corespund unei expresii diferite a bolii (fenotip).În timp ce oamenii de știință încă nu înțeleg pe deplin aceste variații, au reușit să descrie fenotipurile pe baza caracteristicilor comune la bărbați și femei, în special vârsta de debut și cursul tipic al bolii.
Masculi ALD Fenotipuri
Aproximativ 35% din cazurile ALD se dezvoltă înainte de vârsta de 11 ani. În timp ce bărbații cu vârsta cuprinsă între 21 și 37 reprezintă un grup chiar mai mare (46%), manifestările bolii vor fi adesea mai puțin severe și, în unele cazuri, anumită etapă.Cele patru cele mai frecvente fenotipuri masculine pot fi descrise pe larg în felul următor:
- Copilăria ALD cerebrală apare între vârstele de 3 și 11 ani și este asociată cu o scădere a funcției neurologice, începând cu instabilitatea emoțională, hiperactivitate și comportamente perturbatoare și conducând la convulsii, spasticitate, incontinență, pierderea abilităților motorii, orbire și, eventual, demenţă.
- Adolescent ALD apare între 11 și 21 de ani cu aceleași simptome ca ALD cerebral din copilărie, deși se dezvoltă într-un ritm mai lent.
- Adrenomieloneuropatia (AMN) apare între 21 și 37 de ani și se caracterizează prin dureri nervoase progresive (neuropatie), tulburări motorii și funcțiilor senzoriale și disfuncție sexuală. Aproximativ 40% vor progresa până la ALD cerebral.
- Adult ALD este un tip pe care toate semnele distinctive ale ALD cerebral, dar fără simptomele AMN precedente.
Există unii indivizi cu mutația ABCD1 care nu dezvoltă deloc simptome ALD. Este dificil de spus câte persoane sunt date că ALD este de obicei diagnosticată numai dacă apar simptome. Numai dacă se efectuează screening-ul nou-născut, un copil poate fi identificat și urmărit (mai multe despre testarea de mai jos).
Femeile ALD Simptome
Simptomele ALD la femei au tendința de a se dezvolta numai la vârsta adultă și vor fi considerabil mai blând decât bărbații. De fapt, majoritatea femeilor sub 30 de ani nu vor avea simptome. Singura excepție este boala Addison, care poate să lovească la orice vârstă, dar afectează doar aproximativ 1% dintre femeile cu ALD.De obicei, numai după vârsta de 40 de ani apar simptomele caracteristice, care sunt în mare parte clasificate prin următoarele fenotipuri:
- Mielopatie ușoară va afecta 50 la suta dintre femeile cu ALD, provocand senzatii anormale si uneori inconfortabile la picioare, precum si reflexe exagerate.
- Moderată până la severă mielopatie, care afecteaza 15 la suta dintre femei, se caracterizeaza prin simptome la masculi AMN, desi mai usor.
- Cerebral ALD afectează doar aproximativ 2% dintre femeile cu ALD.
Diagnostic
ALD poate fi dificil de observat deoarece boala are atât de multe variații și este deseori confundată cu alte tulburări mai frecvente, în special în stadiile incipiente. Aceasta include tulburare de atenție / hiperactivitate (ADHD) și scleroză multiplă (SM), o altă boală cauzată de demielinizarea nervului.Dacă se suspectează ALD, primul pas ar fi măsurarea concentrației VLCFA într-o probă de sânge. Aceasta se efectuează cu un test cunoscut sub numele de cromatografie în fază gazoasă - spectrometrie de masă, care poate detecta și măsura compușii specifici pe baza proprietăților lor de absorbție a luminii. Dacă valorile VLCFA sunt ridicate, se efectuează teste genetice pentru a confirma prezența mutației ABDC1.
Dacă se identifică simptome cerebrale, poate fi comandat un test de imagistică cunoscut sub numele de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Un RMN, care utilizează câmpuri magnetice și unde radio pentru a vizualiza organele, este capabil să măsoare modificările minime în materia albă a creierului. Modificările, dacă există, pot fi măsurate printr-un sistem cunoscut sub numele de Loes care scade gravitatea anomaliilor cerebrale pe o scară de la 0 la 34. Orice scor peste 14 este considerat sever.
Verificarea ALD
Testarea genetică poate fi, de asemenea, utilizată pentru a examina femeile gravide și nou-născuții pentru mutația ABCD1. În prezent, California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee și Washington includ ALD în panoul de rutină al testelor de screening pentru nou-născuți.Provocarea de screening, bineînțeles, este că prezența mutației ABCD1 nu poate prezice cât de grave ar putea fi simptomele, dacă ar exista. Pe de altă parte, poate ajuta la asigurarea unui tratament imediat dacă și când apar simptome.
De asemenea, testul genetic poate fi folosit pentru screeningul preconcepției. În acest caz, dacă o femeie testează pozitiv mutația ABCD1, ceea ce înseamnă că unul dintre cromozomii ei X poartă mutația ABCD1, cuplul va avea șanse de 50% să aibă un copil o formă de ALD. Dacă mama testează pozitiv, tatăl poate fi, de asemenea, testat, dar este foarte puțin probabil ca el să transporte mutația ABCD1 dacă nu are ALD și nu a fost diagnosticat.
Tratament
Identificarea precoce a mutației ABCD1 este vitală pentru furnizarea unui tratament eficient al ALD. Dintre tratamentele utilizate în prezent, numai un transplant de celule stem din sânge (cunoscut și sub numele de transplant de celule stem hematopoietice) este capabil să oprească pierderea mielinei centrală în dezvoltarea ALD cerebrală.Între timp, terapia de substituție hormonală poate fi utilizată pentru a trata boala Addison. La rândul său, uleiul de la Lorenzo, o intervenție dietetică, rămâne un tratament extrem de controversat, cu puțin în calea dovezilor clinice care susțin utilizarea sa.
Transplantul de celule stem
Un transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) este un proces complex în care un copil cu ALD va fi mai întâi expus chimioterapiei cu doze mari și, eventual, radiații, pentru a slăbi sistemul imunitar, astfel încât să nu respingă celulele stem donate. Ulterior, tulpinile celulelor dintr-un donator corespondent ar fi recoltate din măduva osoasă sau din sângele circulant și transfuzate în recipient.Pe măsură ce măduva osoasă începe să "adopte" aceste celule, va începe să producă proteine capabile să spargă VLCFA acumulat, de obicei în câteva luni sau chiar săptămâni.
Deși HSCT sa dovedit a prelungi viața și a preveni aspectele mai devastatoare ale ALD, eficacitatea tratamentului poate varia. Mai mult decât atât, procesul în sine este atât de exigent încât unii copii, desprinși de apărarea imună, vor muri de infecție înainte ca beneficiile tratamentului să poată fi atinse. Din acest motiv HSCT se efectuează numai dacă se dezvoltă simptome de ALD cerebral, și anume la băieți sau la bărbați.
Primul transplant de succes a avut loc în 1990 și de atunci au mai rămas multe altele. Băieții răspund mai bine decât adulții și de obicei prezintă o îmbunătățire semnificativă a scorurilor Loes. În timp ce un transplant nu îmbunătățește neapărat toate simptomele, acesta pare să prevină deteriorarea în continuare a funcției neurologice sau psihiatrice, potrivit cercetărilor de la Universitatea din Minnesota.
Singurul lucru pe care HSCT nu îl restaurează este insuficiența suprarenală.
Când se efectuează la bărbați, HSCT pare să oprească mai degrabă decât să inverseze simptomele ALD. În timp ce funcția mentală este de obicei stabilizată, funcțiile motorului tind să se deterioreze în ciuda tratamentului. Mai mult, potrivit unui studiu al Spitalului Necker-Enfants Malades din Paris, riscul de deces asociat transplantului este ridicat. Dintre cei 14 bărbați adulți incluși în studiu, șase au murit ca urmare a unei infecții post-transplant.
Terapie de înlocuire a hormonilor
Deoarece insuficiența suprarenală, de asemenea boala Addison, nu poate fi inversată cu un transplant de celule stem, terapia de substituție hormonală (HRT) este necesară pentru înlocuirea hormonilor care nu sunt produși de glandele suprarenale. În funcție de gravitatea simptomelor, aceasta poate implica:- Medicamente corticosteroidice orale cum ar fi prednison sau Cortef (hidrocortizon) administrate de una până la trei ori pe zi
- Oral Florinef (acetat de fludrocortizonă) administrat o dată sau de două ori pe zi
Uleiul lui Lorenzo
Uleiul lui Lorenzo a fost un tratament dezvoltat de Augusto și Michaela Odone în 1985, ca un ultim efort de a-și vindeca fiul, Lorenzo, care deja experimentase simptome cerebrale grave ale ALD. Tratamentul, compus din ulei de rapiță și ulei de măsline, a fost inițial crezut că oprește și chiar inversează evoluția bolii.În timp ce uleiul lui Lorenzo poate, de fapt, să normalizeze concentrațiile de VLCFA în sânge, utilizarea sa nu a demonstrat nici o deteriorare a deteriorării neurologice, nici îmbunătățirea funcției suprarenale. Acest lucru sugerează că VLCFA joacă un rol mai puțin important în progresia bolii după ce a fost stabilită.
În plus, nu există nici o dovadă că uleiul lui Lorenzo poate fie să prevină sau să întârzie dezvoltarea ALD la persoanele cu mutație ABCD1 care nu au simptome, subliniind în continuare cât de mult mai trebuie să învățăm despre boală.
